ブレディニンOD錠25／ブレディニンOD錠50

1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。［2.2 参照］［11.1.1 参照］

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   ウイルス性肝炎においては、肝炎を増悪させることがある。
   骨髄機能抑制により、感染症を増悪させるおそれがある。［11.1.2 参照］

3. 9.1.3 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。［11.1.2 参照］

4. 9.1.4 出血性素因のある患者

   骨髄機能抑制により、出血傾向が発現するおそれがある。

1. 9.2.1 本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがある。［7.1 参照］［16.5.1 参照］［16.5.2 参照］
2. 9.2.2 尿酸値の上昇を伴って急性腎障害があらわれることがある。［11.1.4 参照］

性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告があり²⁾ 、また、動物実験（ラット³⁾ 、ウサギ⁴⁾ ）で催奇形作用が報告されている。［2.3 参照］

授乳しないことが望ましい。
分娩後のラットにおいて乳汁移行が認められた⁵⁾ 。

1. 9.7.1 副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
2. 9.7.2 性腺に対する影響を考慮すること。
3. 9.7.3 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重を考慮し適宜減量すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、排泄が遅延するおそれがある。［7.1 参照］［16.5.1 参照］［16.5.2 参照］

1. 11.1.1 骨髄機能抑制（2.19%）

   汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、赤血球減少、ヘマトクリット値の低下等があらわれることがある。重篤な血液障害が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.1 参照］［9.1.1 参照］

2. 11.1.2 感染症 （1.32%）

   肺炎、髄膜炎、敗血症、帯状疱疹等があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。［8.2 参照］［9.1.2 参照］［9.1.3 参照］

3. 11.1.3 間質性肺炎 （頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 急性腎障害 （0.04%）

   異常が認められた場合には投与を中止し、血液透析等の適切な処置を行うこと。［8.1 参照］［9.2.2 参照］

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸 （1.74%）

   AST、ALT、ALPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。［8.1 参照］

6. 11.1.6 消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔 （0.39%）
7. 11.1.7 重篤な皮膚障害 （頻度不明）

   皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 膵炎 （頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖、糖尿病 （0.11%）

自動分包機には適さない。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.2.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
3. 14.2.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある^{6) ,7) ,8) ,9)} 。

1. 16.1.1 単回投与・反復投与
   • 〈腎移植における拒否反応の抑制〉

     腎機能を良好に維持している腎移植患者に普通錠（25mg錠）を4錠（100mg）経口投与したとき、下記のデータが得られている¹⁰⁾ 。

     Tmax	Cmax	T1/2
     2時間	2.38μg/mL	2.2時間

   • 〈関節リウマチ〉

     関節リウマチ患者に普通錠（50mg錠）を1錠（50mg）又は2錠（100mg）^注1）経口投与した結果、血中濃度に用量依存性が認められた。また、1日3錠（150mg）又は6錠（300mg）^注1）4週間連続投与での蓄積性は認められなかった¹¹⁾ 。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   本剤（50mgOD錠）1錠と標準製剤（普通錠50mg錠）1錠を、クロスオーバー法により、健康成人男性（水なしで服用30名、水と共に服用30名）に絶食下で単回経口投与して血漿中ミゾリビン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUClastおよびCmax）について、90％信頼区間法により統計解析を行った結果、各パラメータの90％信頼区間は、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾ 。

   

   投与製剤	Tmax （時間）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （時間）	AUClast （μg・hr/mL）	AUCinf （μg・hr/mL）
   OD錠 （水なしで服用）	2.4±0.8	0.849±0.131	2.46±0.18	4.750±0.676	5.023±0.727
   普通錠 （水と共に服用）	2.2±0.4	0.840±0.131	2.46±0.17	4.792±0.730	5.051±0.787
   （平均値±標準偏差、n=30）

   

   投与製剤	Tmax （時間）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （時間）	AUClast （μg・hr/mL）	AUCinf （μg・hr/mL）
   OD錠 （水と共に服用）	2.1±0.5	0.712±0.128	2.45±0.21	3.969±0.708	4.180±0.776
   普通錠 （水と共に服用）	2.2±0.3	0.755±0.122	2.40±0.22	4.138±0.700	4.344±0.769
   （平均値±標準偏差、n=30）

   また、本剤（25mgOD錠）は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日付、薬食審査発0229第10号）に基づき、本剤（50mgOD錠）を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹²⁾ 。

ラットに単回経口投与した結果、腎及び胃に最も高い組織内濃度を認めた。また、肝、膀胱、小腸、脾及び胸腺にも血中より高い組織内濃度を認めたが、脳への移行はほとんど認められなかった¹³⁾ 。21日間連続投与において組織蓄積傾向は認められなかった¹⁴⁾ 。妊娠ラットに経口投与した結果、子宮、卵巣、胎盤及び少量ながら胎児への移行が認められた¹³⁾ 。

ラットに経口投与し、血漿及び尿を同位体逆希釈分析法により測定した結果、代謝物は認められなかった¹³⁾ 。

• 〈腎移植における拒否反応の抑制〉
  1. 16.5.1 腎機能を良好に維持している腎移植患者に普通錠（25mg錠）を4錠（100mg）経口投与した結果、6時間までの尿中排泄率は約80%であった。また、腎機能障害患者では、排泄が遅延した（投与量の減量等を考慮する必要がある）。また、無尿状態の慢性腎不全患者2例に普通錠（25mg錠）を8錠（200mg）^注2）経口投与し、投与2時間後より5時間の血液透析を行った結果、血中濃度は下降した¹⁰⁾ 。 ［7.1 参照］［9.2.1 参照］［9.8 参照］
  2. 16.5.2 腎移植患者（19名）及び腎不全患者（3名）におけるミゾリビンの血中からの消失速度定数とクレアチニンクリアランス（Ccr）は高度に相関した¹⁵⁾ 。 ［7.1 参照］［9.2.1 参照］［9.8 参照］
     
     

     

     
     なお、クレアチニンクリアランスを血清クレアチニン値、年齢及び体重より換算する計算式の一例¹⁶⁾ を示す。
     クレアチニンクリアランス＝体重×（l－m×年齢）÷血清クレアチニン値
     l＝1.80（女），2.305（男）；m＝0.0070（女），0.0104（男）

• 〈関節リウマチ〉
  1. 16.5.3 関節リウマチ患者に普通錠（50mg錠）を1錠（50mg）又は2錠（100mg）^注1）経口投与した結果、24時間までの尿中排泄率は約30～80%であった¹¹⁾ 。

  注1）本剤の関節リウマチに対する承認用量は、「成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。」である。

• 注2）本剤の腎移植における拒否反応の抑制に対する承認用量は、「1日量として、初期量としてミゾリビン2～3mg/kg相当量、維持量として1～3mg/kg相当量を1～3回に分けて経口投与する。」である。

• 〈腎移植における拒否反応の抑制〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     一般臨床試験における臨床成績の概要は、次のとおりである¹⁷⁾ 。

     1. (1) 一年生存率及び一年生着率

        移植当初より普通錠を用いて免疫抑制療法が行われた症例
        一年生存率	91.9%（68/74）
        一年生着率	79.7%（59/74）

     2. (2) 白血球減少又は肝障害の認められた症例の免疫抑制剤を減量又は中止し普通錠を投与した結果、継続して免疫抑制療法が実施でき、白血球減少の症例のうち75.7%（28/37）、肝障害の症例のうち54.5%（48/88）が良好に回復した。
• 〈原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験
     1. (1) プラセボを対照として普通錠150mg/日を24週投与した二重盲検比較試験¹⁸⁾

        	ブレディニン群	プラセボ群
        全般改善度 改善以上	33.8%（27/80）	14.1%（11/78）

     2. (2) 普通錠150mg/日及び75mg/日を24週投与した二重盲検比較試験¹⁹⁾

        	150mg/日投与群	75mg/日投与群
        全般改善度 改善以上	45.5%（10/22）	24.0%（6/25）

     3. (3) 原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群患者のうち、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群患者において検討され腎機能の悪化防止、尿蛋白量の改善効果等が認められた^{18) ,19) ,20)} 。
• 〈ループス腎炎〉
  1. 17.1.3 国内臨床試験
     1. (1) プラセボを対照として普通錠150mg/日を24週投与した単盲検比較試験²¹⁾

        	ブレディニン群	プラセボ群
        全般改善度 改善以上	26.1%（6/23）	4.3%（1/23）

     2. (2) 単盲検比較試験²¹⁾ 及び一般臨床試験^{20) ,22) ,23) ,24) ,25)}

        普通錠を150mg/日投与した症例
        全般改善度 改善以上	25.4%（15/59）

     3. (3) ループス腎炎患者のうち、びまん性増殖性糸球体腎炎（DPGN）、1日尿蛋白3.5g以上、血清クレアチニン値1.2mg/dL以上及び低補体を示す患者において比較的高い改善率が得られている^{20) ,21) ,22) ,23) ,24) ,25)} 。
• 〈関節リウマチ〉
  1. 17.1.4 国内第III相試験

     第III相試験として二種の二重盲検比較試験が実施され、普通錠の有用性が認められた^{26) ,27)}  。

     1. (1) プラセボを対照として普通錠300mg/日^注）を16週投与した二重盲検比較試験²⁶⁾

        	ブレディニン群	プラセボ群
        全般改善度 改善以上	27.0%（24/89）	12.4%（11/89）

     2. (2) 関節リウマチ患者のうち、既治療薬として金製剤、D-ペニシラミン等の抗リウマチ薬が使用され、その有用性が認められず中止されていた患者においても改善効果が認められた²⁶⁾ 。
• 注）本剤の関節リウマチに対する承認用量は、「成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。」である。

プリン合成系のイノシン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害することにより核酸合成を抑制する²⁸⁾ が、高分子核酸中には取り込まれない²⁹⁾ （in vitro）。

1. 18.2.1 各種の哺乳動物由来培養細胞を用いたin vitroの実験において、リンパ系細胞の増殖を抑制する³⁰⁾ 。
2. 18.2.2 イヌ³¹⁾ 及びヒト³²⁾ 末梢血のリンパ球を用いたin vitroの実験において、各種マイトージェンによる幼若化反応を抑制する。
3. 18.2.3 ウサギをヒツジ赤血球で免疫した実験において、一次応答及び二次応答による抗体産生を抑制する³¹⁾ 。
4. 18.2.4 イヌ腎移植^{33) ,34)} において、移植片の生着延長が認められる。
5. 18.2.5 腎炎の病態モデルであるウサギ馬杉腎炎において生存日数の延長、尿蛋白出現日の遅延が認められ³⁵⁾ 、ラット馬杉腎炎においては尿蛋白量増加の抑制が³⁶⁾ 、また、マウスBSA腎炎において尿蛋白量増加の抑制、血清抗BSA抗体価の上昇抑制³⁷⁾ 、更にこれらの試験では腎組織障害の軽減が認められる。
6. 18.2.6 ループス腎炎（SLE）の病態モデルであるNew Zealand Black/White F₁マウスにおいて、延命効果^{38) ,39)} 、抗DNA抗体価の上昇抑制³⁹⁾ 、腎組織障害の進行遅延³⁹⁾ 等が認められる。
7. 18.2.7 関節リウマチの病態モデルであるアジュバント関節炎ラットにおいて後肢の腫脹増加及び骨破壊の抑制が認められ^{40) ,41)} 、また、コラーゲン関節炎ラットにおいても関節炎発症率及び腫脹増加の抑制、更に抗コラーゲン抗体価の減少が認められる⁴⁰⁾ 。