テリボン皮下注28.2μgオートインジェクター

1. 9.1.1 低血圧の患者

   一過性の血圧低下があらわれることがある。

2. 9.1.2 心疾患のある患者

   患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること。副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の弛緩作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている。なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。

3. 9.1.3 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 閉経前の骨粗鬆症患者

   閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

定期的に腎機能検査を行うこと。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   臨床薬理試験において、血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている。［16.6.1 参照］

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害を有する患者

   臨床試験では重篤な肝機能障害を有する患者は除外されている。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。［9.5 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ウサギを用いた静脈内投与による器官形成期投与試験において、胎児毒性（胎児死亡）が認められている。［2.6 参照］,［9.4 参照］

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。これらの患者では、一般に骨肉腫発現のリスクが高いと考えられている。［2.1 参照］

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 ショック（頻度不明）、意識消失（頻度不明）

   ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されている。異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること。［8.1 参照］

1. 14.1.1 室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 投与直前まで本剤の先端部のキャップを外さないこと。キャップを外したら直ちに投与すること。
3. 14.1.3 投与前に、内容物を目視により確認すること。なお、異物又は変色が認められる場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤は皮下注射のみに使用し、注射部位を腹部、大腿部又は上腕部として、広範に順序よく移動して注射すること。
2. 14.2.2 本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

雌雄ラットに本薬を皮下投与したがん原性試験において、投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加した。なお、ラットに無発がん量（4.5μg/kg/日）を投与した際の1週間当たりの曝露量（AUC）は、ヒトに臨床推奨用量（1週間当たり56.5μg）を投与した際の曝露量（AUC）の3.9～11.6倍に相当する¹⁾  。［2.1 参照］,［7.2 参照］,［7.4 参照］

1. 16.1.1 単回投与

   健康閉経後女性に本剤28.2μgを単回皮下投与したとき、腹部、大腿部、上腕部のいずれの投与部位でも血漿中テリパラチド酢酸塩濃度は速やかにピークに達し、また消失も速やかであった（表及び図参照）²⁾  。

   表　健康閉経後女性に本剤を皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （min）	T1/2 （min）	AUCinf （ng・min/mL）
   腹部 （n=12）	267.1±74.5	25.8±14.7	45.5±7.6	28.8±6.8
   大腿部 （n=12）	208.4±58.2	40.0±17.3	57.3±15.6※	28.2±7.3※
   上腕部 （n=12）	286.3±74.8	35.0±9.8	50.8±20.0	31.74±7.4
   ※n＝11 （Mean±SD）

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康閉経後女性にテリパラチドとして28.2μgを週2回6週間反復皮下投与したとき、投与間隔に関わらず、反復投与によってCmax及びAUCinfは変化しなかった³⁾  。

1. 16.2.1 生物学的利用率

   30代健康成人男性5例にテリパラチドとして14.1μgを静脈内投与^注）したときのAUCinf⁴⁾  及び健康閉経後女性11～12例に本剤28.2μgを皮下投与したときのAUCinf²⁾  の比から求めた絶対的生物学的利用率はほぼ100％であった。
   また、健康閉経後女性11～12例に本剤28.2μgを皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ（AUCinfの比、最小二乗平均値）は、上腕部で110％、大腿部で95.9％であった²⁾  。

1. 16.3.1 分布容積

   30代健康成人男性5例にテリパラチドとして14.1μgを静脈内投与^注）したときの分布容積は307±78mL/kg、60代健康成人男性5例にテリパラチドとして14.1μgを静脈内投与^注）したときの分布容積は426±190mL/kgであった⁴⁾  。

2. 16.3.2 血球移行性

   健康成人5例の血液サンプルを用いて、テリパラチド酢酸塩の血球への移行性を評価した結果、血球移行性は37.0％であった⁵⁾  （in vitro）。

3. 16.3.3 組織分布

   ラットでの検討より、皮下投与されたテリパラチド酢酸塩（¹²⁵Ⅰ標識体）は肝臓及び腎臓に分布することが示唆された⁶⁾  。

ラット組織を用いた検討より、肝臓あるいは腎臓に分布したテリパラチド酢酸塩（¹²⁵Ⅰ標識体）は速やかに低分子の分解物へと代謝されることが示唆された⁶⁾  。

健康閉経後女性16例にテリパラチドとして56.5μg^注）を単回皮下投与したとき、24時間までに排泄された尿中にテリパラチド酢酸塩は検出されなかった⁷⁾  。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害者にテリパラチドとして56.5μg^注）を単回皮下投与したときCmax及びAUCinfは腎機能の影響を大きく受けず、T_1/2は高度腎障害者で延長したが（表参照）、本剤の投与間隔を考慮すれば血漿からの消失は十分に速やかであると考えられた（図参照）⁸⁾  。したがって、腎機能の程度によって用法・用量を変更する必要はないと考えられた。なお、腎透析患者を対象とした試験は実施されていない。［9.2.1 参照］

   表　テリパラチドを腎機能障害者に皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （min）	T1/2 （min）	AUCinf （ng・min/mL）
   正常～軽度（n=8） （eGFR：62.3-88.5）	361.73 ±103.44	50.6 ±26.5	90.64 ±29.54	56.54 ±9.59
   中等度（n=5） （eGFR：35.0-58.5）	499.14 ±259.48	48.0 ±19.6	71.76 ±10.58	56.36 ±13.31
   高度（n=5） （eGFR：16.7-28.5）	424.68 ±268.40	54.0 ±25.1	297.99 ±240.38	63.36 ±22.99
   eGFRの単位：mL/min/1.73m2 （Mean±SD）

   

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) 肝機能障害患者を対象とした試験は実施されていない。
   2. (2) 肝機能障害モデルラットにテリパラチドとして5.6μg/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは、正常ラットの値とほぼ同様であった⁵⁾  。

ヒト肝細胞を用いて検討した結果、テリパラチド酢酸塩はCYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4を阻害せず⁹⁾  、CYP1A2及び3A4を誘導しなかった¹⁰⁾  （in vitro）。

注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、テリパラチドとして28.2μgを1日1回、週に2回皮下注射する。なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（骨密度試験）

   骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象とした48週間投与の実薬対照二重盲検比較試験¹¹⁾  において、本剤（テリパラチドとして1回28.2μg）の週2回投与と対照薬（テリパラチドとして1回56.5μg）の週1回投与を比較した。その結果、最終観察時の腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率は本剤群（251例うち男性23例）が7.3%、56.5μg週1回投与群（239例うち男性22例）が5.9%であり、本剤の56.5μg週1回投与に対する非劣性が検証された（非劣性限界値：-1.6%）。［7.2 参照］

   表　最終観察時及び各評価時点の腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率

   観察週	本剤		56.5μg週1回投与		差	95%信頼区間
   	n	平均変化率	n	平均変化率
   24週後	245	5.0%	233	3.8%
   48週後	231	7.5%	224	6.0%
   最終 観察時	251	7.3%	239	5.9%	1.3	0.400, 2.283

   本剤群の副作用発現頻度は39.7%（110/277例）であった。主な副作用は、本剤群では、悪心20.2%（56/277例）、倦怠感9.4%（26/277例）、嘔吐9.0%（25/277例）、頭痛5.8%（16/277例）、注射部位出血5.1%（14/277例）、56.5μg週1回投与群では、悪心31.9％（88/276例）、嘔吐13.0％（36/276例）、倦怠感12.0％（33/276例）、頭痛10.5％（29/276例）、発熱6.5％（18/276例）等であった。

2. 17.1.2 テリパラチド56.5μg週1回投与製剤の国内第Ⅲ相試験（72週投与の骨折及び骨密度試験）

   骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチドとして56.5μgを週1回又はプラセボを週1回72週間投与した第Ⅲ相試験（二重盲検試験）のKaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折発生率は下表のとおりであり（56.5μg週1回投与群261例うち男性13例、プラセボ群281例うち男性10例）、56.5μg週1回投与は新規椎体骨折の発生を有意に抑制した¹²⁾  。72週後の相対リスク減少率は78.6％であり、新規椎体骨折発生率の群間差は11.4％であった。また、Cox回帰モデルに基づく相対リスク減少率は80％であった¹³⁾  。

   表　Kaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折発生率

   観察週	56.5μg週1回投与 （n=261）	プラセボ （n=281）	logrank検定
   24週後	2.6%	5.3%	p＜0.0001
   48週後	3.1%	10.4%
   72週後	3.1%	14.5%

   また、72週後の腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率は、56.5μg週1回投与群（107例うち男性6例）6.7％、プラセボ群（130例うち男性4例）0.3％であり、56.5μg週1回投与群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加効果を示した（t検定、p＜0.0001）¹²⁾  。［7.2 参照］
   56.5μg週1回投与群の副作用発現頻度は43.8%（127/290例）であった。主な副作用は、悪心18.6%（54/290例）、嘔吐8.6%（25/290例）、頭痛7.6%（22/290例）、倦怠感6.2%（18/290例）、腹部不快感4.1%（12/290例）等であった¹²⁾  。

3. 17.1.3 テリパラチド56.5μg週1回投与製剤の国内第Ⅲ相試験（24ヵ月投与の骨密度試験）

   骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチドとして56.5μgを週1回24ヵ月間投与した第Ⅲ相試験（非盲検・非対照試験）において、腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率は72週後では8.4%（136例うち男性3例）、104週後（24ヵ月後）では9.9%（130例うち男性3例）であった¹⁴⁾  。［7.2 参照］
   副作用発現頻度は、58.2%（110/189例）であった。主な副作用は、悪心33.3%（63/189例）、嘔吐20.6%（39/189例）、頭痛16.4%（31/189例）、倦怠感16.4%（31/189例）、腹部不快感10.1%（19/189例）等であった。

本薬はヒト副甲状腺ホルモンのN端側の1-34ペプチド断片である。本薬は前駆細胞の分化促進作用¹⁵⁾  等により骨芽細胞の数を増加させ、骨形成を促進する¹⁶⁾  。

卵巣摘除サルにテリパラチドとして1.1又は5.6μg/kgを週1回18ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した¹⁷⁾  。卵巣摘除ラットにテリパラチドとして5.6又は28.2μg/kgを週3回12ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した¹⁸⁾  。また、卵巣摘除ラットでは、テリパラチドとして5.6又は28.2μg/kgの投与により、腰椎及び大腿骨近位部の海綿骨の骨梁幅及び骨梁数が増加し、骨梁の連結性が改善すると共に、大腿骨骨幹部の皮質骨幅が増加し、腰椎及び大腿骨の骨強度が増加した¹⁸⁾  。

卵巣摘除ラットにテリパラチドとして28.2μg/kgを週3回4週間反復投与した結果、腰椎において骨芽細胞面及び骨量が増加したが、破骨細胞面及び骨吸収面に変化は認められなかった¹⁶⁾  。また、卵巣摘除ラットに卵巣摘除直後又は12ヵ月後からテリパラチドとして5.6μg/kgを週3回4ヵ月間反復投与した結果、骨形成マーカーである血清オステオカルシンが持続的に増加したが、骨吸収マーカーである尿中CTXは増加しなかった¹⁹⁾  。