プラケニル錠200mg

1. 9.1.1 キニーネに過敏症を有する患者

   皮膚反応のリスクが高くなることがある。

2. 9.1.2 グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症のある患者

   溶血を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 ポルフィリン症の患者

   症状が増悪することがある。

4. 9.1.4 乾癬の患者

   皮膚症状が増悪することがある。

5. 9.1.5 胃腸障害、神経系障害、血液障害のある患者

   これらの症状が増悪することがある。

6. 9.1.6 SLE網膜症を有する患者

   本剤投与による有益性と危険性を慎重に評価した上で、使用の可否を判断し、投与する場合は、より頻回に眼科検査を実施すること。［2.2 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

7. 9.1.7 眼障害のリスク因子を有する患者

   ［8.1 参照］

本剤は尿中に未変化体が排泄されることから、腎機能に障害がある場合には血中ヒドロキシクロロキン濃度が上昇する可能性がある。［8.1 参照］,［16.5 参照］

本剤は代謝を受けることから、肝機能に障害がある場合には血中ヒドロキシクロロキン濃度が上昇する可能性がある。［8.1 参照］,［16.4 参照］

妊娠可能な女性に対しては、催奇形性・胎児毒性のリスクを有する可能性があること、及びそのために避妊を行うことが望ましいことを十分に説明し理解を得た上で投与すること。［9.5 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、催奇形性・胎児毒性のリスクを有する可能性があることを十分に説明し理解を得た上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤と化学構造及び薬理学的作用が類似しているクロロキンでは、生殖発生毒性が示唆されており、本剤においても催奇形性・胎児毒性（出生児の発育遅延等）が発現する可能性は否定できない。また、分布試験において、妊娠有色マウスにクロロキンの標識体を静脈内投与したとき、クロロキンは胎盤を速やかに通過し、マウス胎児の網膜に選択的に放射能が認められた。また、放射能は5ヵ月間残存した。［9.4 参照］

授乳を避けさせること。ヒドロキシクロロキンはヒト乳汁中へ移行することが報告されている。4-アミノキノリン化合物の毒性作用は乳児に対して極めて感受性が高いことが知られている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児

   投与しないこと。4-アミノキノリン化合物の毒性作用に感受性が高い。［2.3 参照］,［13.1 参照］,［14.1.2 参照］

眼科検査を頻回に実施すること。腎機能等の生理機能が低下していることが多く、ヒドロキシクロロキンの排泄遅延により網膜障害があらわれるおそれがある。［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

1. 11.1.1 眼障害（網膜症、黄斑症、黄斑変性）（いずれも頻度不明）

   部分的な視野の喪失、一時的に発現する傍中心暗点あるいは輪状暗点及び色覚異常といった異常が認められた場合には直ちに投与を中止すること。［1.2 参照］,［2.2 参照］,［7.1 参照］,［7.2 参照］,［8.1 参照］,［8.2 参照］,［8.3 参照］,［8.7 参照］,［9.1.6 参照］,［9.8 参照］

2. **11.1.2 **中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（5%未満）、多形紅斑（頻度不明）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（頻度不明）、薬剤性過敏症症候群（頻度不明）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）、急性熱性好中球性皮膚症（Sweet症候群）（頻度不明）
3. 11.1.3 骨髄抑制（血小板減少症、無顆粒球症、白血球減少症、再生不良性貧血）（いずれも頻度不明）

   血小板減少症、無顆粒球症、白血球減少症、再生不良性貧血等があらわれることがある。［8.6 参照］

4. 11.1.4 心筋症（頻度不明）

   心不全に至り、致死的転帰をたどる心筋症があらわれることがある。

5. 11.1.5 ミオパチー、ニューロミオパチー（いずれも頻度不明）

   脱力が発現した場合には投与を中止すること。［8.5 参照］

6. 11.1.6 低血糖（頻度不明）

   意識障害に至る重度の低血糖があらわれることがある。低血糖症状がみられた場合には、血糖値を確認し、適切な処置を行うこと。また、本剤服用中に低血糖症状がみられた場合には、投与継続の可否を慎重に判断すること。［8.4 参照］,［8.7 参照］

7. 11.1.7 QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）（いずれも頻度不明）
8. *11.1.8 肝機能障害（頻度不明）

   *AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 乳幼児は特に4-アミノキノリン化合物の毒性の影響に対して感受性が高いため、本剤は小児の手の届かない場所に保管するよう患者に指導すること。［2.3 参照］,［9.7.1 参照］,［13.1 参照］

1. 15.1.1 本剤との因果関係は不明であるが、海外において本剤服用患者で自殺行動が報告されている。
2. 15.1.2 本剤のがん原性試験は実施されていない。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人健康成人5例にヒドロキシクロロキン155mg ^注)  を単回経口投与したとき、終末相の消失半減期は全血及び血漿で、それぞれ約50日及び32日であった¹⁾  。

   注) 本剤の承認された用法及び用量は通常、ヒドロキシクロロキン硫酸塩として200mg又は400mgを1日1回食後に経口投与である。

2. 16.1.2 反復投与

   皮膚エリテマトーデスと診断された日本人患者90例（全身性エリテマトーデスの合併の有無を問わない）に本剤を1日1回200～400mg（理想体重当たり6.5mg/kgを超えない）反復経口投与したときの定常状態における全血中ヒドロキシクロロキン濃度を用い、母集団薬物動態解析により求めた薬物動態パラメータを以下に示す²⁾  。

   日本人皮膚エリテマトーデス患者に各用量のヒドロキシクロロキンを投与したときの定常状態における推定血中個別PKパラメータ

   投与量（mg/day） （理想体重の範囲）	200mg （31kg以上46kg未満）	200mgと400mgを1日おき （46kg以上62kg未満）	400mg （62kg以上）
   Cmax（μg/mL）	0.63±0.22	0.94±0.19	0.85±0.17
   tmax（hr）	4.0±0.1	4.0±0.1	4.0±0.1
   AUC（μg・hr/mL）	13.2±5.3	16.6±4.8	16.5±4.2
   Ctrough（μg/mL）	0.46±0.22	0.50±0.19	0.52±0.17
   t1/2（hr）	41.4±16.6	34.7±10.0	25.9±6.6
   CL/F（L/hr）	17.5±7.9	19.8±6.9	25.6±6.1

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人にヒドロキシクロロキンを経口投与したときの全血中ヒドロキシクロロキンに基づく絶対的バイオアベイラビリティは約70%であった^{3) ,4)}  （外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人にヒドロキシクロロキンを空腹時及び食後に単回経口投与したとき、全血中ヒドロキシクロロキンのC_maxはそれぞれ214.4及び233.5ng/mL、絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ0.64及び0.67であった⁴⁾  （外国人データ）。

健康成人におけるヒドロキシクロロキンのヒト血漿タンパク結合率及びヒト血清アルブミン結合率はそれぞれ、約52%及び約40%であった⁵⁾  （外国人データ）。

ヒドロキシクロロキンはデスエチルヒドロキシクロロキン及びデスエチルクロロキンに代謝され、さらにビスデスエチルクロロキンに代謝された。これらの代謝にはクロロキンの代謝よりCYP2C8及びCYP3A4の関与が示唆された。［9.3 参照］

健康成人にヒドロキシクロロキンを単回静脈内投与したときの未変化体の累積尿中排泄率は23〜25%であった⁶⁾  （外国人データ）。［9.2 参照］

1. 17.1.1 国内第III相試験

   活動性皮膚病変を有する皮膚エリテマトーデス患者（全身性エリテマトーデスの合併の有無を問わない）103例を対象に、ステロイド剤併用又は非併用下で、理想体重46kg未満の患者は本剤200mgを毎日、理想体重46kg以上62kg未満の患者は本剤200mgと本剤400mgを隔日、理想体重62kg以上の患者は本剤400mgを毎日、1日1回経口投与したときの有効性及び安全性を検討することを目的とした国内多施設共同第III相試験を実施した。本剤投与後16週時点で得られた皮膚症状に対する有効性及び全身性エリテマトーデス患者での症状及び筋骨格系症状に対する有効性はそれぞれ下表のとおりであった²⁾  。

   投与16週後におけるCLASI活動性スコア（FAS、LOCF）

   	本剤群 （n=72）	プラセボ群 （n=24）
   ベースライン	13.5±8.0	13.6±7.5
   投与16週後	8.9±6.0	10.4±7.3
   ベースラインからの変化量 ［95%信頼区間］	-4.6±6.4 ［-6.1, -3.1］	-3.2±4.5 ［-5.1, -1.3］
   プラセボ群との差 ［95%信頼区間］	-1.6※ ［-4.29, 1.11］
   平均値±標準偏差 ※本試験では本剤のプラセボに対する優越性を検証するための検出力は考慮されていない。

   投与16週後のRAPID3合計スコア、倦怠感VASスコア（FAS、LOCF）

   	RAPID3合計スコア		倦怠感VASスコア
   	本剤群 （n=42）	プラセボ群 （n=12）	本剤群 （n=42）	プラセボ群 （n=12）
   ベースライン	7.14±4.37	7.93±5.30	4.07±2.24	4.63±2.59
   投与16週後	5.47±4.07	8.11±6.88	2.96±2.31	3.92±3.27
   ベースラインからの変化量	-1.67±3.94	0.18±4.51	-1.11±2.48	-0.71±3.14
   平均値±標準偏差

   副作用の発現率は、本剤群24.7%（19/77例）であり、主な副作用は下痢7.8%（6/77例）、頭痛3.9%（3/77例）であった。

ヒドロキシクロロキンの皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスに対する薬効には、主にリソソーム内へのヒドロキシクロロキンの蓄積によるpHの変化とそれに伴うリソソーム内の種々の機能の抑制が関与しているものと推察される。

1. 18.2.1 ヒドロキシクロロキンは全身性エリテマトーデスモデルであるMRL/lprマウスの皮膚症状を抑制した⁷⁾  。
2. 18.2.2 ヒドロキシクロロキンは全身性エリテマトーデスモデルであるNZB/W F1マウスにおいて血管内皮及び腎保護作用を示した⁸⁾  。