リコモジュリン点滴静注用12800

1. 9.1.1 過去1年以内に脳血管障害（頭蓋内出血、脳梗塞等）の既往のある患者

   再出血、出血性脳梗塞を起こした場合、重篤な転帰をたどるおそれがある。［8.1 参照］

2. 9.1.2 急性前骨髄球性白血病が直接誘因となりDICを発症した患者

   一般に重篤な出血有害事象の発現率が高いことが報告されている。［8.1 参照］

3. 9.1.3 白血病等で末梢血白血球数が100,000/μLを超える患者

   leukostasisを発現する頻度が高いため、脳等重要臓器での出血が発現するおそれがある。［8.1 参照］

4. 9.1.4 中枢神経系の手術又は外傷後日の浅い患者

   出血を助長する可能性がある。［8.1 参照］

5. 9.1.5 血小板数50,000/μL以下の患者、凝血学的検査において線溶系の過度な活性化が疑われる患者

   第Ⅲ相臨床試験において、本剤投与前及び投与中に血小板数が50,000/μL以下となった患者では、50,000/μLを超える患者に比べ出血有害事象の発現率が高かった。また、一般に凝血学的検査において線溶系が過度に活性化している状態では、出血のリスクは高くなる。［8.1 参照］

6. 9.1.6 プロテインC濃度が高度に低下している可能性が高い患者

   可能な限り本剤投与前、又は投与開始後早期にプロテインC濃度を測定し、10％以下の低値であり、かつDICの改善がみられない場合は速やかに他剤での治療に切り替えること。プロテインCの濃度が検出限界以下（10％以下）に低下した患者では薬効が減じるおそれがある。第Ⅲ相臨床試験において、プロテインC濃度が10％以下に低下した患者4例はいずれも本剤投与後DICから非離脱であった。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   ［7.2 参照］,［16.6.1 参照］

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   一般に肝機能障害が高度の患者では全身状態は悪化し易い。［16.6.2 参照］

2. 9.3.2 劇症肝炎を基礎疾患とするDIC患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［5.3 参照］

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性

   投与しないこと。動物実験で大量投与により、膣からの出血（ラット、サル）、母動物の死亡（ラット）、及び胎児の死亡（サル）が報告されている^{2) ,3) ,4)}  。［2.3 参照］

2. 9.5.2 産婦（産科領域のDIC患者）

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。大出血を伴う産婦には、他剤で効果が不十分な場合のみ投与すること。［5.3 参照］

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットに静脈内投与した実験で乳汁中への移行が報告されている⁵⁾  。

1. 9.7.1 新生児には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［5.3 参照］
2. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄される。一般に腎機能等の生理機能が低下している。［16.6.3 参照］
2. 9.8.2 出血の危険性が高まるおそれがある。第Ⅲ相臨床試験において非高齢者の出血の副作用発現率が8.5％（59例中5例）であったのに対し、高齢者では17.5％（57例中10例）であった。

1. 11.1.1 出血

   頭蓋内出血（頻度不明）、肺出血（0.9％）、消化管出血（頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがあるので、徴候がみられた場合には画像診断等により確認し、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。［8.1 参照］

1. 14.1.1 注射液の調製法：1バイアル（12,800U）当り2mLの日局生理食塩液又は日局ブドウ糖注射液（5％）で溶解する。この溶液から患者の体重にあわせて必要量をとり同一の溶解液100mLに希釈し、点滴静注する。
2. 14.1.2 ゴム栓又はその一部がバイアル内に脱落することがあるので、プラスチック針（両頭針）は使用しないこと。
3. 14.1.3 溶解後は速やかに使用すること。

1. 14.2.1 投与経路：点滴静注にのみ使用すること。
2. 14.2.2 投与速度：約30分かけて点滴静注すること。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性に本剤1,900U/人（0.3mg/人）を2時間かけて点滴静注^注）したとき、血漿中のトロンボモデュリン アルファは投与終了後にCmaxに達し、その後2相性で消失した（T_1/2α約4時間、T_1/2β約20時間）¹¹⁾  。薬物速度論的パラメータを以下に示す。

   表　健康成人男性にトロンボモデュリン アルファを点滴静注したときの薬物速度論的パラメータ

   投与量	薬物速度論的パラメータ （4例の平均値±標準偏差）
   	Cmax （ng/mL）	AUCa） （ng・hr/mL）	T1/2α （hr）	T1/2β （hr）	CLtot （mL/hr/kg）
   1,900U （0.3mg）	121.75±5.16	3030.89±291.62	3.97±1.96	20.48±2.22	1.52±0.25
   a）時間0～無限大の値

2. 16.1.2 DIC患者

   後期第Ⅱ相臨床試験時の投与前、1日目投与終了時、6日目投与終了時、及び6日目投与後24時間（7日目）の血漿中濃度を測定したところ、各血漿中濃度は用量依存的な増加がみられ6日目投与終了時に最高濃度に達した後、6日目投与後24時間で低下した¹²⁾  。各時点の血漿中濃度を以下に示す。なお、トロンボモデュリン アルファの動態に性差は認められなかった¹³⁾  。

   

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   ラットに¹²⁵I-トロンボモデュリン アルファを静脈内投与した際の放射能の溶出パターンをゲルろ過クロマトグラフィにより調べたところ、いずれの時点も血漿中には、未変化体と同じ溶出位置にのみ放射能ピークが検出されたことから、トロンボモデュリン アルファは血漿蛋白質との結合はほとんどないものと考えられた⁵⁾  。

2. 16.3.2 組織内分布

   ラットに¹²⁵I-トロンボモデュリン アルファを静脈内急速投与した際の組織内放射能濃度は血漿で最も高く、肝臓、腎臓、脾臓等の組織はいずれも血漿中濃度の21％以下で、組織移行性は低かった。血球移行性も低く、測定したいずれの時点も血球移行率は5.3％以下であった。消失はいずれの組織も血漿とほぼ同様の減衰を示したことから、残留性は認められなかった⁵⁾  。

健康成人男性にトロンボモデュリン アルファを静脈内投与した試験において、投与終了後48時間までの尿中に、投与した量の54～74％のトロンボモデュリン アルファ（ELISAにて検出）が回収されたことから、静脈内投与されたトロンボモデュリン アルファはその多くが代謝を受けず、未変化体のまま尿中に排泄されるものと考えられた¹¹⁾  。

健康成人男性にトロンボモデュリン アルファ1,300U/人（0.2mg/人）を2時間かけて1日1回3日間反復点滴静注^注）したところ、最終投与後48時間までに総投与量の73.6％が尿中に排泄された¹¹⁾  。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   製造販売後臨床試験において、腎機能障害を伴うDIC患者に本剤380U/kg（0.06mg/kg）あるいは130U/kg（0.02mg/kg）を1日1回30分かけて6日間点滴静注したときの初回投与後のデータ（表、図）を以下に示す¹⁴⁾  。［7.2 参照］,［9.2.1 参照］

   表　腎機能障害を伴うDIC患者にトロンボモデュリン アルファを点滴静注したときの薬物速度論的パラメータ（初回投与後）

   投与量	実測24時間 Ccr（mL/min）		na）	薬物速度論的パラメータ（平均値±標準偏差）
   		最小～最大 平均値		Cmax （ng/mL）	AUC0-24 （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）	CLtot （mL/hr/kg）
   380U/kg	60≤	60.5～97.4 78.4	10（0）	807±160	11,100±1,700	16.2±3.52	3.56±0.697
   	30≤　＜60	35.3～55.1 47.9	6（2）	987±294	14,300±3,010	22.0±2.93	2.29±0.515
   	10≤　＜30	13.6～23.2 18.1	6（2）	1,110±460	14,400±4,480	16.8±2.03	2.76±0.731
   	＜10	0～9.9 5.6	9（8）	828±156	12,900±2,910	27.3±12.0	2.39±0.988
   130U/kg	60≤	92.3	1（0）	221	2,910	14	4.85
   	30≤　＜60	-	0	-	-	-	-
   	10≤　＜30	11.7～26.9 20.5	3（1）	390±95.0	5,580±1,000	19.9±4.25	2.16±0.605
   	＜10	0.4～5.4 3.3	4（4）	287±41.6	4,580±847	23.0±5.72	2.40±0.720
   a)：( )内は持続的血液濾過透析実施症例数

   

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者においては、トロンボモデュリン アルファの動態に変化は認められなかった¹³⁾  。 ［9.3.1 参照］

3. 16.6.3 高齢者

   65歳以上の高齢者では、非高齢者と比較してトロンボモデュリン アルファのクリアランスに統計学的に有意な低下（16％程度）がみられたが、投与量補正を必要とする程度のものではないと考えられた¹³⁾  。 ［9.8.1 参照］

後期第Ⅱ相臨床試験において併用率の高かった（15％以上）薬剤（ファモチジン、フロセミド、フルコナゾール、アロプリノール等）についてそれらの併用によるトロンボモデュリン アルファの動態への影響を検討した結果、いずれもトロンボモデュリン アルファの動態には影響がないことが確認された¹³⁾  。

注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、トロンボモデュリン アルファとして1日1回380U/kgを約30分かけて点滴静注する。なお、症状に応じ適宜減量する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   造血器悪性腫瘍・感染症を基礎疾患とするDIC患者を対象に、本剤（1日1回380U/kg）又は対照薬としてヘパリンナトリウムを6日間投与した二重盲検比較試験における232例の成績の概要は次のとおりである¹⁵⁾  。

   1. (1) 投与開始後7日目（又は中止時）のDIC離脱率は、造血器悪性腫瘍では本剤群65.6％（42/64例）、ヘパリン群45.9％（28/61例）、感染症では本剤群66.7％（32/48例）、ヘパリン群54.9％（28/51例）であった。造血器悪性腫瘍、感染症を層として調整した併合解析の結果、本剤群とヘパリン群におけるDIC離脱率の差の点推定値（95％信頼区間）は16.2％（3.3％～29.1％）であった。下側95％信頼限界値は非劣性限界－5％を上回っており、本剤のDIC離脱効果がヘパリンに対し非劣性であることが検証された。
   2. (2) 出血症状の経過において、本剤群はヘパリン群に対し優れていた（p＝0.0271）。同時に本剤群の出血症状消失率はヘパリン群と比較して高かった。
   3. (3) 各凝血学的検査値別にみた場合においても、TAT、D-ダイマー、PAI-1の各項目で、凝固線溶異常を是正する方向への変化率で本剤群ではヘパリン群と比較して差があることが示唆された。
   4. (4) 本剤群の出血に関連する有害事象の発現率（7日目）は43.1％（50/116例）であり、ヘパリン群での56.5％（65/115例）と比較して低かった（p＝0.0487）。また、出血に関連する重篤な有害事象の発現率（7日目）は、本剤群で6.0％（7/116例）、ヘパリン群で11.3％（13/115例）であった。本剤群の出血に関連する重篤な有害事象は、胃腸出血、喀血、気道出血、脳出血、肺出血、メレナ、血胸、生検後出血であった。
   5. (5) 本剤群の副作用発現率（14日目）は23.3％（27/116例）であった。主な副作用はカテーテル留置部位出血6.0％（7/116 例）、血清AST上昇6.0％（7/116例）、血清ALT上昇5.2％（6/116例）であった。

1. 17.2.1 製造販売後臨床試験

   固形癌を基礎疾患とするDIC患者を対象に、本剤（1日1回380U/kg）を投与した非盲検非対照製造販売後臨床試験における101例の成績の概要は、次のとおりである。なお、本剤の投与期間は6日間を基本とし、最長14日間の投与を可能とした。投与期間の内訳は、1～6日間が38例、7～14日間が63例であった¹⁶⁾  。

   1. (1) DIC離脱・非離脱が評価可能であった97例において、投与開始後7日目（又は中止時）のDIC離脱率は28.9％（28/97例、95％信頼区間20.1～39.0％）、投与終了日翌日（又は中止時）のDIC離脱率は34.0％（33/97例、95％信頼区間24.7～44.3％）であった。
   2. (2) 出血に関連する有害事象の発現率は、投与開始後7日目までは48.5％（49/101例）、投与開始後15日目までは70.3％（71/101例）であった。
   3. (3) 副作用発現率は、投与開始後7日目までで13.9％（14/101例）、投与開始後15日目までで20.8％（21/101例）であった。主な副作用は、血尿5.9％（6/101例）、貧血3.0％(3/101例)、ALP増加3.0％（3/101例）であった。

本剤は、トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する。生成した活性化プロテインCは、活性化第Ⅴ因子及び活性化第Ⅷ因子を不活化することによってトロンビンの生成を抑制し、血液凝固系の活性化を阻害する。本剤は、トロンビンの生成阻害作用に基づいた抗凝固作用により、DICの発症を抑制する。

トロンビンによるプロテインC活性化を促進した（in vitro）¹⁷⁾  。

1. 18.3.1 ヒト正常血漿において、組織因子で誘発される活性化第Ⅴ因子及びプロトロンビナーゼ活性を阻害し、トロンビンの生成を抑制した（in vitro）¹⁸⁾  。
2. 18.3.2 プロテインC、プロテインS又はアンチトロンビン活性が低下したヒト血漿において、組織因子で誘発されるプロトロンビナーゼ活性を阻害した（in vitro）¹⁷⁾  。

ヒト正常血漿におけるトロンビン凝固時間を延長した（in vitro）¹⁸⁾  。

1. 18.5.1 ヒト血小板においてトロンビンによる凝集反応を阻害した（in vitro）¹⁷⁾  。
2. 18.5.2 各種の凝固時間を延長した（in vitro）¹⁸⁾  。

1. 18.6.1 組織因子誘発DICモデル（ラット、サル）において、凝血学的検査値を改善した^{19) ,20)}  。
2. 18.6.2 エンドトキシン誘発DICモデル（ラット）において、凝血学的検査値を改善した²¹⁾  。
3. 18.6.3 アンチトロンビン活性を低下させた組織因子誘発DICモデル（ラット）において、凝血学的検査値を改善した²²⁾  。
4. 18.6.4 組織因子誘発DICモデル（ラット）において、出血時間の延長を抑制した²³⁾  。
5. 18.6.5 エンドトキシン誘発DICモデル（ラット）において、炎症性サイトカインの生成及び臓器障害の発生を抑制し、生存率を改善した²⁴⁾  。