ドプテレット錠20mg

1. 9.1.1 血栓症、血栓塞栓症を有する患者又はそれらの既往歴を有する患者

   血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。臨床試験では除外されている。

2. 9.1.2 先天性血栓症の発現因子を有する患者

   先天性血栓症の発現因子（凝固第V因子ライデン変異・プロトロンビンG20210A変異、抗トロンビン欠損症、プロテインC又はS欠損症など）を有する患者は、血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。臨床試験では除外されている。

3. 9.1.3 門脈血流速度が低下している患者

   血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。門脈血流速度が10cm/秒未満の患者は臨床試験では除外されている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   投与可否を慎重に判断し、投与する場合は観察を十分に行うこと。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ラットで胎盤移行性が確認されている。また、器官形成期のウサギ及びラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で胎児毒性が認められた（無毒性量でのウサギ及びラットのAUCに基づく曝露量は、ヒトの曝露量の35～53倍）¹⁾ 。器官形成期及び授乳期のラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で出生児の生存率低下及び発育遅延が認められた（出生児における無毒性量での母動物及び出生児のAUCに基づく曝露量は、ヒトの曝露量のそれぞれ14及び1倍）¹⁾ 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁移行性が認められている²⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓症、血栓塞栓症

   門脈血栓症（0.5%）があらわれることがある。［8.2 参照］,［8.3 参照］

1. 14.1.1 ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること。シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導すること。

1. 15.1.1 海外臨床試験において、慢性特発性血小板減少性紫斑病（承認外効能・効果）に対し長期使用した際に、骨髄線維症が報告された。
2. 15.1.2 トロンボポエチン受容体作動薬は、既存の骨髄異形成症候群等の血液悪性腫瘍を進行させる可能性がある。

本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に起因する影響は評価されていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤20^注）、40又は60mgを食後に単回経口投与したときのアバトロンボパグの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁵⁾ 。

   

   表1　食後単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

   投与量 （mg）	例数	Cmax*1 （ng/mL）	Tmax*2 （hr）	AUC0-inf*1 （ng・hr/mL）	t1/2*1 （hr）
   20	18	109 （26.9）	7.00 （3.12, 12.0）	3220 （831）	16.4 （2.09）
   40	23	208 （54.1）	6.02 （3.00, 12.0）	5870 （1790）	16.1 （1.96）
   60	23	332 （93.3）	7.00 （3.00, 24.0）	9400 （2240）	16.0 （1.54）
   *1：算術平均（標準偏差） *2：中央値（最小値、最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤10mg^注）を空腹時に1日1回7日間反復経口投与したときのアバトロンボパグの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾ 。

   表2　空腹時反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

   投与量 （mg）	例数	投与日	Cmax*1 （ng/mL）	Tmax*2 （hr）	AUC0-τ*1 （ng・hr/mL）	t1/2*1 （hr）
   10	9	1	75.2  （43.9）	6.00 （4.00, 8.00）	1000  （623）	―
   		7	112.8  （57.0）	5.00 （3.00, 8.00）	1584  （825）	15.3 （2.86）
   *1：算術平均（標準偏差） *2：中央値（最小値、最大値）

   血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾ 。

   表3　母集団薬物動態解析により推定した血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax*1 （ng/mL）	AUC*1*2 （ng・hr/mL）	CL/F*1 （L/hr）
   40	115	214.3 （42.6）	3717 （62.4）	7.24 （15.6）
   60	160	352.2 （47.3）	4820 （85.1）	7.46 （19.6）
   *1：幾何平均値（幾何変動係数%） *2：定常状態での1日あたりのAUC

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に本剤40又は60mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のC_max及びAUC_0-infの幾何平均値の比は、40mgでそれぞれ0.841及び0.922、60mgでそれぞれ0.958及び1.09であった⁵⁾ 。

   表4　空腹時又は食後単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

   投与量 （mg）	空腹時/ 食後	例数	Cmax*1 （ng/mL）	Tmax*2 （hr）	AUC0-inf*1 （ng・hr/mL）
   40	空腹時	18	239 （46.1）	5.00 （3.00, 12.0）	6130 （47.9）
   	食後	23	201 （26.0）	6.02 （3.00, 12.0）	5650 （30.5）
   60	空腹時	18	334 （53.0）	5.00 （4.00, 7.00）	8420 （51.7）
   	食後	23	320 （28.1）	7.00 （3.00, 24.0）	9160 （23.8）
   *1：幾何平均値（幾何変動係数%） *2：中央値（最小値、最大値）

アバトロンボパグのヒト血漿蛋白結合率は96%以上であった⁴⁾ （in vitro）。

1. 16.4.1 代謝物

   健康成人6例に［¹⁴C］-アバトロンボパグ20mg^注）を単回経口投与したとき、血漿中に代謝物は検出されなかった。約88%が糞中に排泄され、そのうち33.5%が未変化体、43.8%が4-ヒドロキシ体であった³⁾ （外国人データ）。

2. 16.4.2 代謝酵素

   アバトロンボパグは主にCYP2C9及びCYP3A4により代謝された⁸⁾ （in vitro）。

健康成人6例に［¹⁴C］-アバトロンボパグ20mg^注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能の約88%が糞中に、約6%が尿中に排泄された³⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、腎機能正常患者（CL_cr 90mL/min以上）、軽度の腎機能障害患者（CL_cr 60mL/min以上90mL/min未満）及び中等度の腎機能障害（CL_cr 30mL/min以上60mL/min未満）に本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾ 。

   表5　母集団薬物動態解析により推定した血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の腎機能障害の程度別の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	CLcr （mL/min）	例数	Cmax*1 （ng/mL）	AUC*1*2 （ng・hr/mL）
   40	90以上	71	172（56.8）	3670（55.4）
   	60以上90未満	26	156（69.6）	3260（76.2）
   	30以上60未満	14	199（64.3）	4290（62.3）
   60	90以上	104	219（63.8）	4670（64.8）
   	60以上90未満	37	289（77.6）	6060（83.3）
   	30以上60未満	15	186（112）	3750（122）
   *1：幾何平均値（幾何変動係数%） *2：定常状態での1日あたりのAUC

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）、中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）に本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾ 。

   表6　母集団薬物動態解析により推定した血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の肝機能障害の程度別の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Child-Pugh分類	例数	Cmax*1 （ng/mL）	AUC*1*2 （ng・hr/mL）
   40	A	63	182（61.7）	3870（59.1）
   	B	45	155（61.0）	3290（66.5）
   	C	7	223（30.1）	5070（29.2）
   60	A	92	243（79.4）	5070（81.2）
   	B	58	216（63.2）	4620（68.2）
   	C	7	211（49.7）	4640（60.3）
   *1：幾何平均値（幾何変動係数%） *2：定常状態での1日あたりのAUC

1. 16.7.1 In vitro試験

   アバトロンボパグはBCRPに対する阻害作用を示し、IC₅₀値は16.4μmol/Lであった⁹⁾ 。

2. 16.7.2 その他の薬剤
   1. (1) イトラコナゾール
      健康成人16例を対象にイトラコナゾール（CYP3A阻害剤）200mgを16日間反復経口投与（投与1日目のみ1日2回投与し、以降は1日1回投与）し、イトラコナゾールの投与7日目に本剤20mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは7%、AUC_0-infは37%増加した¹⁰⁾ （外国人データ）。
   2. (2) フルコナゾール
      健康成人16例を対象にフルコナゾール（CYP2C9及びCYP3A阻害剤）400mgを1日1回16日間反復経口投与し、フルコナゾールの投与7日目に本剤20mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは17%、AUC_0-infは116%増加した¹⁰⁾ （外国人データ）。
   3. (3) リファンピシン
      健康成人16例を対象にリファンピシン（CYP2C9及びCYP3A誘導剤）600mgを食事1時間前に1日1回16日間反復経口投与し、リファンピシンの投与7日目に本剤20mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは4%増加、AUC_0-infは43%減少した¹⁰⁾ （外国人データ）。
   4. (4) シクロスポリン
      健康成人36例を対象にシクロスポリン（P-糖蛋白質阻害剤）400mg及び本剤20mg^注）を併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは34%、AUC_0-infは17%減少した¹¹⁾ （外国人データ）。
   5. (5) ベラパミル
      健康成人36例を対象にベラパミル（P-糖蛋白質及びCYP3A阻害剤）240mgを1日1回11日間反復経口投与し、ベラパミルの投与7日目に本剤20mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは26%、AUC_0-infは61%増加した¹¹⁾ （外国人データ）。
      注）本剤の承認された用法及び用量は、40又は60mgの1日1回5日間投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（E5501-G000-311）

   待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者204例（日本人50例を含む）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（40,000/μL未満）場合は60mg、高い（40,000/μL以上50,000/μL未満）場合は40mg］又はプラセボを1日1回、5日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの2時点の平均値を用い、いずれの時点も60,000/μL未満であることとされた。また、model for end-stage liver disease（MELD）スコアが24超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与5～8日後（治験薬投与開始10～13日目）に予定する手技を受けることとされた。
   投与開始前の血小板数の平均値（最小値-最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは32,600（12,000-39,700）/μL、血小板数が高いコホートでは44,400（36,000-50,000）/μLであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対する化学塞栓療法（TACE）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（TIPS）、腹腔鏡下処置及び血管カテーテル手技であった。
   有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表7）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。
   本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を図2に示す。［8.4 参照］

   表7　血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（最大の解析対象集団）［E5501-G000-311試験］

   	血小板数40,000/μL未満		血小板数40,000/μL以上50,000/μL未満
   	プラセボ （N=43）	本剤60mg （N=70）	プラセボ （N=33）	本剤40mg （N=58）
   血小板輸血及び止血処置を回避した被験者a）, n（%）	15（34.9）	48（68.6）	11（33.3）	51（87.9）
   回避した被験者の割合の95% CIb）	（20.6, 49.1）	（55.7, 79.4）	（17.2, 49.4）	（79.5, 96.3）
   プラセボ群との差（95% CI）c）	―	33.7 （15.8, 51.6）	―	54.6 （36.5, 72.7）
   P値（CMH検定）d）	―	0.0006	―	<0.0001
   CI=信頼区間、CMH=Cochran-Mantel-Haenszel検定、n=被験者数  a）ランダム割付けから待機的な観血的手技の7日後まで血小板輸血及び止血処置を回避した被験者。治験中止等の理由によりデータが得られなかった被験者は、血小板輸血を受けた（回避しなかった）とみなして解析した。 b）正規近似に基づく両側95%信頼区間。 c）プラセボ群との差＝本剤群の回避した被験者の割合−プラセボ群の回避した被験者の割合。95%信頼区間は正規近似法に基づいて算出。 d）P値は各コホート内で予定する待機的な観血的手技の出血リスクで調整したCochran-Mantel-Haenszel検定により算出。本治験は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートの両コホートで、有効性の主要評価項目に統計学的有意差が認められる場合に、成功とみなすこととした。

   

   副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤60mg群）では8.6%（6/70例）、血小板数が高いコホート（本剤40mg群）では7.0%（4/57例）であった。主な副作用（発現割合が1%以上）は、悪心（2.4%）、疲労（1.6%）及び頭痛（1.6%）であった¹²⁾ 。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（E5501-G000-310）

   待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者231例（日本人の登録なし）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（40,000/μL未満）場合は60mg、高い（40,000/μL以上50,000/μL未満）場合は40mg］又はプラセボを1日1回、5日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの2時点の平均値を用い、いずれの時点も60,000/μL未満であることとされた。また、model for end-stage liver disease（MELD）スコアが24超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与5～8日後（治験薬投与開始10～13日目）に予定する手技を受けることとされた。
   投与開始前の血小板数の平均値（最小値-最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは31,000（10,000-44,500）/μL、血小板数が高いコホートでは44,500（40,000-50,500）/μLであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対するエタノール注入療法・化学塞栓療法（TACE）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（TIPS）及び血管カテーテル手技であった。
   有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表8）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。
   本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を図3に示す。［8.4 参照］

   表8　血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（最大の解析対象集団）［E5501-G000-310試験］

   	血小板数40,000/μL未満		血小板数40,000/μL以上50,000/μL未満
   	プラセボ （N=48）	本剤60mg （N=90）	プラセボ （N=34）	本剤40mg （N=59）
   血小板輸血及び止血処置を回避した被験者a）, n（%）	11（22.9）	59（65.6）	13（38.2）	52（88.1）
   回避した被験者の割合の95% CIb）	（11.0, 34.8）	（55.7, 75.4）	（21.9, 54.6）	（79.9, 96.4）
   プラセボ群との差（95% CI）c）	―	42.6 （27.2, 58.1）	―	49.9 （31.6, 68.2）
   P値（CMH検定）d）	―	<0.0001	―	<0.0001
   CI=信頼区間、CMH=Cochran-Mantel-Haenszel検定、n=被験者数 a）ランダム割付けから待機的な観血的手技の7日後まで血小板輸血及び止血処置を回避した被験者。治験中止等の理由によりデータが得られなかった被験者は、血小板輸血を受けた（回避しなかった）とみなして解析した。 b）正規近似に基づく両側95%信頼区間。 c）プラセボ群との差＝本剤群の回避した被験者の割合−プラセボ群の回避した被験者の割合。95%信頼区間は正規近似法に基づいて算出。 d）P値は各コホート内で予定する待機的な観血的手技の出血のリスクで調整したCochran-Mantel-Haenszel検定により算出。本治験は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートの両コホートで、有効性の主要評価項目に統計学的有意差が認められる場合に、成功とみなすこととした。

   

   副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤60mg群）では13.5%（12/89例）、血小板数が高いコホート（本剤40mg群）では6.9%（4/58例）であった。主な副作用（発現割合が1%以上）は、頭痛（2.0%）、悪心（1.4%）、疲労（1.4%）、骨痛（1.4%）及び浮動性めまい（1.4%）であった¹³⁾ 。

アバトロンボパグは、経口投与可能な低分子のトロンボポエチン受容体作動薬であり、造血前駆細胞から巨核球の増殖及び分化を促進し、血小板数を増加させる。アバトロンボパグは、トロンボポエチンと競合することなくトロンボポエチン受容体に結合し、血小板産生を促進する。

1. 18.2.1 ヒト臍帯血CD34陽性細胞に対してアバトロンボパグは遺伝子組換えヒトトロンボポエチンと同程度の巨核球コロニー形成能を示した¹⁴⁾ 。
2. 18.2.2 ヒトの造血幹細胞（胎児肝臓由来CD34陽性細胞）を移植したNOD/SCIDマウスにアバトロンボパグを反復経口投与することにより、用量依存的にヒト血小板数が増加した¹⁵⁾ 。

本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与した慢性肝疾患患者20例から採取した血小板では、アデノシン二リン酸又はトロンビン受容体アゴニストペプチドの添加の有無によらず、血小板活性化に明らかな影響は認められなかった¹⁶⁾ 。