国際共同第Ⅲ相試験[E5501-G000-311試験/ADAPT-2試験]

ランダム化前期間には、被験者の血小板数が2回測定（2回の測定がいずれも60,000/μL以下、2回の測定の平均値が50,000/μL未満）され、ベースラインの平均血小板数に基づいて「ベースラインの血小板数が低いコホート（40,000/μL未満）」又は「ベースラインの血小板数が高いコホート（40,000/μL以上50,000/μL未満）」のいずれかに分けられた。各コホート内で被験者をさらに待機的な観血的手技の出血リスク（低、中、高）^※1及び肝細胞癌の状態（あり、なし）により層別し、プラセボ群又はドプテレット群にランダムに1：2で割り付けた。
ランダム化期間には、プラセボ又はドプテレットが1日1回、5日間食後経口投与された。ベースラインの血小板数が低いコホート（40,000/μL未満）の被験者にはドプテレット60mg、ベースラインの血小板数が高いコホート（40,000/μL以上50,000/μL未満）の被験者にはドプテレット40mgが投与され、治験薬の最終投与の5～8日後に予定された待機的な観血的手技を実施した。
フォローアップ期間には、治験薬の最終投与の30日後まで被験者の追跡調査を行った。
血小板数はDay 4、Day 10～13（待機的な観血的手技日）、待機的な観血的手技の7日後及びDay 35に測定した。

• 18歳以上
• 慢性肝疾患
• ベースラインの平均血小板数が50,000/μL未満
• 本試験で許容される待機的な観血的手技を予定しており、ベースラインから臨床的に意義のある血小板数の増加がない場合に、待機的な観血的手技の出血リスクに対処するため、治験担当医師により血小板輸血が必要と判断されている
• スクリーニング時のModel for End-Stage Liver Disease（MELD）スコアが24以下
• ベラパミル以外のP-糖蛋白質（P-gp）阻害剤を服用している場合は、スクリーニング検査前7日間の用量に変更がない　　など

• 動脈又は静脈の血栓症（部分閉塞又は完全閉塞を含む）の既往を有する
• スクリーニング時に門脈本幹、門脈枝、一部の脾臓腸間膜系に血栓症（部分閉塞又は完全閉塞）の現病を有するエビデンスが認められている
• スクリーニング時の門脈血流速度が10cm/s未満
• 治療困難な肝性脳症
• Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）病期分類C又はDの肝細胞癌
• スクリーニング検査前7日以内に血小板輸血又は血小板を含有する血液製剤の輸血を受けている（ただし、濃厚赤血球輸血を受けた患者は除外しなくてよい）
• スクリーニング検査前7日以内に、ヘパリン、ワルファリン、非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、ベラパミル、又はチクロピジン、もしくはGPⅡb/Ⅲa拮抗薬（例：tirofiban）などの抗血小板剤を使用　　など

〔主要評価項目〕

• ランダム割り付けから待機的な観血的手技の7日後までの出血に対する血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合（レスポンダー割合）

〔副次評価項目〕

• 待機的な観血的手技日に血小板数が目標とした50,000/μL以上に達した被験者の割合（レスポンダー割合）
• ベースラインから待機的な観血的手技日までの血小板数の変化量

〔探索的評価項目〕

• 各来院時での血小板数　　など

• 有害事象　　など

有効性の解析

有効性の解析は、すべてのランダム割り付けされた被験者集団（FAS）を主要な解析対象集団として実施した。
主要評価項目である「ランダム割り付けから待機的な観血的手技の7日後までの出血に対する血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合」は、コホート別［ベースラインの血小板数が低いコホート（40,000/μL未満）又は高いコホート（40,000/μL以上50,000/μL未満）］に、ドプテレット60mg群又は40mg群とそれぞれのプラセボ群を有意水準α＝0.05で比較した。検定には、待機的な観血的手技の出血リスク（低、中、高）を調整した一般化Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いた。本試験の主要評価項目は、ベースラインの血小板数で分けられた両コホートで、ドプテレット群のレスポンダー割合が有意に高い場合に検証されたと判断した。
副次評価項目は、有効性の主要評価項目について両コホートで統計学的に有意な場合のみ、以下の2つを解析することとした。1つ目の副次評価項目である「待機的な観血的手技日に血小板数が目標とした50,000/μL以上に達した被験者の割合」は、コホート別にドプテレット60mg群又は40mg群とそれぞれのプラセボ群を有意水準α＝0.05で比較した。検定には、待機的な観血的手技の出血リスク（低、中、高）を調整した一般化CMH検定を用いた。1つ目の副次評価項目について両コホートでドプテレット群が統計学的に有意な場合のみ、2つ目の副次評価項目である「ベースラインから待機的な観血的手技日までの血小板数の変化量」を解析することとし、コホート別にWilcoxonの順位和検定により有意水準α＝0.05で比較した。
探索的評価項目として「各来院時での血小板数」を評価した。なお、事前の解析計画に従い、有効性のサブグループ解析として、日本人集団の評価を実施した。

安全性の解析

安全性の解析は、治験薬が1回以上投与され、投与後の安全性評価が1回以上実施された被験者集団（安全性解析対象集団）を対象に実施した。