海外第Ⅲ相試験（E5501-G000-302試験）：検証的試験（海外データ）

（コア期）
層別因子によって層別化し、被験者を二重盲検下でプラセボ群とドプテレット群に1：2の比でランダム化した。ドプテレットは、20mg1日1回から食後経口投与を開始した。投与開始後、ドプテレットの用量調節方法に従って、1日1回最小用量5mgから最大用量40mgの範囲（5mg、10mg、20mg、30mg、40mg）で用量を調節しながら26週間投与した。併用するITP治療薬の減量期間（第6週から12週間）では、併用するITP治療薬の減量を可能とした。

（継続期）
すべての適格基準を満たし、試験を継続する意思がありかつ可能な被験者は、継続期に移行した。治療効果不十分のためコア期で早期に投与を中止した被験者についても、継続期への移行を可とした。継続期の開始から6週間は、継続期へ移行した全被験者にドプテレットを20mg1日1回投与した。続く90週間は、ドプテレットを用量を調節しながら投与し、併用するITP治療薬の減量を可能としてドプテレットの長期投与の安全性及び忍容性を評価した。

• ※1： ベースラインの血小板数は、スクリーニング期間の来院時とベースラインの来院時の測定値の平均値とした。これらの値は48時間以上2週間以内の間隔で測定し、測定結果はランダム化前に得ていたため、スケジュール上の都合で必要だった場合にスクリーニング期間の来院時の血小板数の再測定を行うことを可とした。
• ※2： 「治療効果不十分」の基準を満たし早期に投与中止となった被験者は、継続期（非盲検）に直接移行することを可とした。
• ※3： 投与終了の来院時、被験者は継続期に移行し非盲検でのドプテレット投与を継続できることとした。継続期に移行しなかった被験者は、用量漸減期間及び追跡調査期間に移行した。
• ※4： 継続期に移行しなかった被験者のみ
• ※5： 少なくとも2週間

〔主要評価項目〕

• 血小板反応の累積週数（26週間の投与期間中、救援療法を実施せずに、血小板数が50,000/μL以上となった累積週数）〔検証的な解析項目〕

〔重要な副次評価項目〕

• Day 8の血小板反応率（救援療法を実施せずに、Day 8の血小板数が50,000/μL以上であった被験者の割合）〔検証的な解析項目〕
• ベースライン以降に併用するITP治療薬を減量した被験者の割合

• 有害事象、血栓塞栓症の発現率　など

有効性の解析（コア期）

有効性の解析は、FASを主要な解析対象集団として実施した。
主要評価項目である「血小板反応の累積週数」はWilcoxon Rank Sum検定（有意水準：両側α＝0.05）を用いて評価した。
2つの重要な副次評価項目については、逐次検定によりドプテレット群とプラセボ群を比較した。まず、「Day 8の血小板反応率」について、ドプテレット群とプラセボ群を比較し（有意水準：両側α＝0.05）、有意差が認められた場合、「ベースライン以降に併用するITP治療薬を減量した被験者の割合」について両群で比較した（有意水準：両側α＝0.05）。帰無仮説は、周辺セルがいずれも0でない場合には、脾臓摘出の有無及びベースラインの血小板数（15,000/μL以下と 15,000/μL超30,000/μL未満の別）を調整したCochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定により検定することとした（有意水準：両側α＝0.05）。少なくとも1つの周辺セルの値が0（と等価）の場合、Fisherの正確確率検定を用いた（有意水準：両側α＝0.05）。
救援療法の使用後は、すべての測定で血小板反応なしとみなした。

安全性の解析

安全性の解析は、治験薬が1回以上投与され、投与後の安全性評価が1回以上実施された被験者集団（安全性解析対象集団）を対象に実施した。

（コア期）

• 18歳以上
• 米国血液学会/英国血液学基準協会のガイドラインに従って慢性ITP（12ヵ月以上持続）と診断され、2回測定した血小板数の平均値が30,000/μL未満、かつ各測定値が35,000/μLを超えない患者。また、末梢血塗抹検査でITPの診断を支持する結果が得られ、血小板減少症の他の病因（偽性血小板減少症及び骨髄線維症など）のエビデンスがみられないこと。身体検査でITP以外に血小板減少症を生じる可能性のある他の疾患が示唆されていないこと。
• 1種類以上のITPの前治療（副腎皮質ステロイド薬、免疫グロブリン、アザチオプリン^注）、ダナゾール^注）、シクロホスファミド^注）及びリツキシマブを含むが、これらに限定されない）を受けた患者
• ITPの前治療に当初は反応を示した（血小板数50,000/μL超）又は3年以内に骨髄検査でITPに一致する結果が得られたことから、骨髄異形成症候群又は血小板減少症の他の原因が除外された患者
• プロトロンビン時間/国際標準比（INR）及び活性化部分トロンボプラスチン時間が基準値範囲の80～120％で、凝固能亢進状態の既往のない患者
• 全血球数（血小板数を除く）が基準値の範囲内、かつ白血球分画が何らかの重大な血液学的疾患を示していない患者。ただし以下を除く。
  
  • 1） 患者のヘモグロビン値が10g/dL（100g/L）から基準値下限（LLN）の間である場合、貧血がITP（過剰な血液喪失）に起因することが明らかであれば組み入れに適格とした。
  • 2） 好中球絶対数が1,500/μL以上
  • 3） 白血球数又は好中球絶対数の増加（副腎皮質ステロイド薬投与のためなど）は、治験依頼者と協議の上で許容可能とした。

• 注）国内適応外

（コア期）

• 二次性ITP患者（Helicobacter pylori 菌感染によるITP、HIV若しくはHCV感染、又は全身性エリテマトーデスなど）
• 安全性又は試験結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある重大な病態にある患者（急性肝炎、活動性慢性肝炎、リンパ増殖性疾患、骨髄増殖性疾患、白血病など）
• 骨髄異形成症候群の既往のある患者
• 胃萎縮の既往のある患者
• 悪性貧血の既往のある患者、又はビタミンB₁₂欠乏症（LLN未満と定義）を有し、病因として悪性貧血が否定できない患者
• 動脈又は静脈の血栓症（脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞、深部静脈血栓症、又は肺塞栓症）の既往があり、次の素因を3つ以上有する患者［エストロゲン含有ホルモン補充療法・避妊療法、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧治療薬、がん、先天性血栓性疾患（第V因子ライデン変異、アンチトロンビンⅢ欠乏症など）、又は動脈又は静脈の血栓症の家族歴］
• 重大な心血管系疾患［ニューヨーク心臓協会分類Grade Ⅲ/Ⅳのうっ血性心不全、血栓・塞栓イベントのリスク上昇が確認されている不整脈（心房細動など）、心拍数を補正したQT間隔が450msec超の患者、狭心症、冠動脈ステント留置術、血管形成術及び冠動脈バイパス術など］の既往のある患者
• 肝硬変、門脈圧亢進症又は慢性活動性肝炎の既往のある患者
• 悪性腫瘍の現病がある患者
• ランダム化前1週間以内に免疫グロブリン製剤（ガンマグロブリン及び抗D免疫グロブリン静脈内投与）を使用した患者
• ランダム化前12週間以内に脾臓摘出又はリツキシマブを使用した患者
• ランダム化前4週間以内にロミプロスチム又はエルトロンボパグを使用した患者
• 副腎皮質ステロイド薬又はアザチオプリン^注）による治療を現在受けていて、ランダム化前4週間以上用量が安定していない患者、又はランダム化前4週間超の時点でこれらによる治療が完了していない患者
• ミコフェノール酸モフェチル^注）、シクロスポリンA^注）又はダナゾール^注）による治療を現在受けていて、ランダム化前12週間以上用量が安定していない患者、又はランダム化前4週間超の時点でこれらによる治療が完了していない患者

• 注）国内適応外