有効性

多施設共同、無作為化、プラセボ対照二重盲検、並行群間比較試験（海外第Ⅲ相臨床試験、52週間）

MTXで効果不十分な中等度から重度の活動性RA患者
有効性評価例数：1,197例
安全性評価例数：1,282例
注）海外第Ⅲ相臨床試験［MOBILITY（EFC11072）試験 Part B］（海外データ）は、第Ⅱ相の用量設定試験をパートAとし、第Ⅲ相試験をパートBとした、2パートで構成した第Ⅱ/Ⅲ相試験であった。パートBでは患者を2つのコホートに登録し、コホート1の患者は第Ⅲ相試験の用量選択前にランダム化し（ケブザラ5用量群又はプラセボ群の6群）、コホート2の患者は用量選択後にランダム化した（“投与方法"参照）。
有効性評価例数はコホート2のみ、安全性評価例数にはコホート2にコホート1選択用量群を加えた。

コホート2:

ケブザラ2用量群又はプラセボ群の3群に無作為に割り付け、いずれもMTX併用下で52週間皮下投与した。

・プラセボ2週間に1回 398例
・ケブザラ150mg2週間に1回 400例
・ケブザラ200mg2週間に1回 399例

救済治療:

16週以降、効果不十分の定義に該当する患者は、ケブザラ200mgの2週間に1回皮下投与での救済治療を可能とした。［腫脹関節数又は圧痛関節数の改善が2回連続して（少なくとも4週間あけて）ベースラインから20%未満］

主要評価項目:

ACR20改善率（24週時）
HAQ-DI変化量（16週時）
mTSS変化量（52週時）（いずれも検証的な解析項目）

副次評価項目:

Major Clinical Response（52週間の期間中において
24週間以上連続してACR70が持続していることと定義）
びらんスコア、関節裂隙狭小化スコア
関節の構造的損傷の進行がみられなかった患者の割合 等

安全性:

重篤な有害事象、特に注目すべき有害事象を含む有害事象、臨床検査値 等

試験の目標症例数はmTSSの評価項目においてプラセボ群に対する差を検出できるよう設計した。
有効性解析は、コホート2のintent-to-treat（ITT）集団を対象に実施した。安全性解析は、コホート2及びコホート1の選択された用量群の安全性解析対象集団を対象に実施した。
主要評価項目のうちACR20改善率（24週時）は、生物学的製剤の使用歴及び地域を層とした両側Cochran-Mantel-Haenszel検定によって解析を行った。ケブザラの用量群ごとに、プラセボ群に対するオッズ比のMantel-Haenszel推定値とその95%信頼区間（CI）を算出した。
ベースラインからのHAQ-DI変化量（16週時）は、ベースラインを共変量とし、投与群、地域、生物学的製剤の使用歴、時点（2〜16週の全評価時点）及び投与群と時点の交互作用を因子としたmixed model repeated measures（MMRM）を用いて解析した。ベースラインからのmTSS変化量（52週時）は、投与群、生物学的製剤の使用歴及び地域を因子とし、ベースラインで調整したrank ANCOVA（両側）検定により解析した。共変量であるmTSSのベースライン値及びmTSSの変化量について、生物学的製剤の使用歴及び地域ごとに標準化ランクを求めた。全体の第1種の過誤確率を5％に制御するため、主要評価項目3項目及び主要な副次評価項目1項目について、コホート2で用いた各用量群において多重性の調整を適用した。多重性の調整は、評価項目の記載順序の通りに閉手順を用いて行った。
副次評価項目であるMajor Clinical Response（52週時）及びその他の有効性評価項目の2値変数は、ACR20改善率と同じ手法で解析した。ケブザラの各用量群とプラセボ群との間でそれぞれ対比較し、ケブザラの用量群ごとにプラセボ群に対するオッズ比のMantel-Haenszel推定値とその95%信頼区間（CI）を算出した。副次評価項目のうちベースラインからの変化量などの連続変数については、投与群、地域、生物学的製剤の使用歴、時点及び投与群と時点の交互作用を固定効果、ベースラインを共変量とし、MMRMを用いて解析した。