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海外第III相試験

本剤は、海外臨床試験データを日本人に外挿することが可能であると判断され、国内第Ⅲ相試験及び海外第Ⅲ相試験を含む臨床データパッケージに基づいて承認されました。このため、一部承認外の菌種による真菌症の成績が含まれますが、承認時評価資料のため掲載します。

SECURE試験

ー侵襲性真菌症患者を対象とした臨床試験ー
（9766-CL-0104試験）（国際共同試験、検証試験、海外データ）^{1), 2)}

結果

（1）42日目までの全死因死亡率【主要評価項目】（検証的解析結果）

■ ITT集団

42日目までの全死因死亡率は、クレセンバ群18.6％、ボリコナゾール群20.2％であり、調整後群間差は−1.0％［95％CI：−7.759, 5.683］^a)であった。95％CIの上限値（5.683％）が事前に規定した非劣性マージン（10％）を下回ったことから、ボリコナゾールに対するクレセンバの非劣性が検証された。

a)調整後群間差（クレセンバ群−ボリコナゾール群）は、地理的地域、同種骨髄移植の施行状況、コントロール不良の悪性腫瘍の有無を因子とした層別CMH法を用いて算出し、95%CIは正規近似に基づいて算出した。

（2）84日目までの全死因死亡率【副次評価項目】

■ ITT集団

84日目までの全死因死亡率は、クレセンバ群29.1％、ボリコナゾール群31.0％であり、調整後群間差は−1.4％［95％CI：−9.150, 6.340］^a)であった。また、Kaplan-Meier法による84日目までの生存曲線は以下のとおりであった。

a)調整後群間差（クレセンバ群−ボリコナゾール群）は、地理的地域、同種⾻髄移植の施⾏状況、コントロール不良の悪性腫瘍の有無を因⼦とした層別CMH法を⽤いて算出し、95%CIは正規近似に基づいて算出した。

（3）投与終了時の総合効果（DRC判定）【主な副次評価項目】/
42日目及び84日目の総合効果（DRC判定）【副次評価項目】

有効性の判定基準については下部に記載

■ mITT集団

投与終了時の総合効果の有効率は、クレセンバ群35.0％、ボリコナゾール群36.4％であり、調整後群間差は1.6％［95％CI：−9.336, 12.572］^a)であった。
42日目及び84日目の総合効果の有効率は、クレセンバ群及びボリコナゾール群でそれぞれ、42日目では35.7％及び35.7％、84日目では25.2％及び32.6％であった。

■ myITT集団

投与終了時の総合効果の有効率は、クレセンバ群35.0％、ボリコナゾール群38.9％であり、調整後群間差は4.0％［95％CI：－7.973, 15.875］^a)であった。
42日目及び84日目の総合効果の有効率は、クレセンバ群及びボリコナゾール群でそれぞれ、42日目では35.8％及び38.0％、84日目では25.2％及び35.2％であった。

a ）調整後群間差（クレセンバ群−ボリコナゾール群）は、地理的地域、同種⾻髄移植の施⾏状況、コントロール不良の悪性腫瘍の有無を因⼦とした層別CMH法により算出し、95%CIは正規近似法に基づいて算出した。

安全性（安全性解析対象集団）

副作用はクレセンバ群42.4％（109/257例）、ボリコナゾール群59.8％（155/259例）に認められた。主な副作用は、クレセンバ群で悪心19例（7.4％）、嘔吐13例（5.1％）、呼吸困難8例（3.1％）であり、ボリコナゾール群では嘔吐22例（8.5％）、悪心21例（8.1％）、視力障害15例（5.8％）、γ-GTP増加14例（5.4％）、血中ALP増加、AST増加、ALT増加、幻覚各11例（4.2％）、幻視、肝機能異常各9例（3.5％）、心電図QT延長8例（3.1％）であった。
重篤な副作用は、クレセンバ群28例、ボリコナゾール群29例に認められた。2例以上に発現した重篤な副作用は、クレセンバ群では呼吸不全4例、呼吸困難3例、急性呼吸不全、真菌感染、薬物毒性各2例、ボリコナゾール群では呼吸不全、心停止、心室性頻脈、発疹、肝不全、肝機能異常、幻視各2例であった。
投与中止に至った副作用は、クレセンバ群21例、ボリコナゾール群35例に認められた。2例以上に発現した投与中止に至った副作用は、クレセンバ群では、血中ビリルビン増加、真菌感染各2例、ボリコナゾール群では発疹3例、肝機能検査異常、呼吸不全、肝不全、高ビリルビン血症、錯乱状態、嘔吐、悪心各2例であった。
本試験において、死亡に至った副作用は、クレセンバ群7例、ボリコナゾール群6例に認められた。その内訳は、クレセンバ群では真菌感染2例、敗血症、急性呼吸不全、呼吸窮迫、うっ血性心筋症、急性肝炎各1例、ボリコナゾール群では心停止2例、呼吸不全、心肺停止、多臓器不全、くも膜下出血各1例であった。

試験概要

目的	アスペルギルス種又は他の糸状菌を起因菌^a)とする侵襲性真菌症患者を対象に、一次治療としてのクレセンバの有効性及び安全性についてボリコナゾールと比較する。
試験デザイン	国際共同、無作為化、二重盲検、実薬対照（ダブルダミー）、非劣性、検証試験
対象	アスペルギルス種又は他の糸状菌を起因菌とする侵襲性真菌症患者516例（クレセンバ群258例、ボリコナゾール群258例）^b) 【主な選択基準】アスペルギルス種又はその他の糸状菌を起因菌とする侵襲性真菌症の「確定例」、「臨床診断例」又は「可能性例」で18歳以上の患者（「可能性例」は、治験薬投与開始後7日以内に「確定例」又は「臨床診断例」の基準を満たすこととした。）【主な除外基準】アゾール系抗真菌薬に対するアレルギー、過敏症又は何らかの重篤な反応の既往がある患者アゾール系抗真菌薬又は治験薬の成分に過敏症を有する患者 QT/QTc延長の発生リスクが高い、トルサード・ド・ポアントのリスク因子を有する、又はQT/QTc間隔を延長することが確認されている薬剤を併用している患者肝機能障害が確認されている患者中等度から重度の腎機能障害を有する患者体重が40kg未満の患者治験薬初回投与前5日以内にシロリムス、エファビレンツ、リトナビル、アステミゾール^＊1、シサプリド^＊1、リファンピン/リファンピシン、リファブチン、麦角アルカロイド類、長時間作用型バルビツール酸誘導体、カルバマゼピン、ピモジド^＊1、キニジン、ネオスチグミン、テルフェナジン^＊1、ケトコナゾール^＊2、バルプロ酸又はセント・ジョーンズ・ワートを併用した患者　等＊1：国内未承認　　＊2：注射剤及び経口剤は国内未承認
投与方法	地理的地域（北アメリカ、西ヨーロッパ・オーストラリア・ニュージーランド、その他の地域）、同種骨髄移植の施行状況、コントロール不良の悪性腫瘍の有無を層別因子として、クレセンバ群又はボリコナゾール群に1：1で無作為に割り付け、最大84日間投与した。負荷投与は静脈内投与としたが、維持投与中の静脈内投与と経口投与は、随時切り替え可能とした。登録時の診断分類、有効性及び死因をDRCが盲検下で評価した。治験薬投与終了後28日間を追跡調査期とし、追跡調査期終了までのすべての有害事象を調査した。治験薬の投与方法クレセンバ群：負荷投与として注射剤200mgを約8時間おきに6回点滴静脈内投与した。維持投与として、負荷投与終了12～24時間後より注射剤又はカプセル剤200mgを1日1回投与した。注射剤は、ボリコナゾールにあわせて1.5～2時間かけて点滴静脈内投与することとした。ボリコナゾール群：負荷投与として注射剤6mg/kgを約12時間おきに2回点滴静脈内投与した。維持投与として、負荷投与終了12～24時間後より注射剤4mg/kg又は錠剤200mgを1日2回投与した。
評価項目	［主要評価項目（検証的評価項目）］ 42日目までの全死因死亡率［主な副次評価項目］投与終了時の総合効果（DRC判定）［副次評価項目］ 84日目までの全死因死亡率 42日目及び84日目の総合効果（DRC判定）　等［安全性評価項目］有害事象　等
解析計画	解析対象集団 ITT集団/安全性解析対象集団：治験薬を1回以上投与された患者集団。なお、有効性の解析は割り付け不遵守の場合でも無作為に割り付けられた投与群として解析し、安全性の解析では実際に初回投与された治療薬に基づき解析した。 mITT集団：ITT集団のうち、DRC判定により侵襲性真菌症の「確定例」又は「臨床診断例」^c）と判定された患者集団 mycological ITT（myITT）集団：mITTのうちDRC判定により侵襲性アスペルギルス症の「確定例」又は「臨床診断例」と判定された患者集団 ITT集団及びmITT集団を主たる有効性解析集団とした。解析方法［主要評価項目］ ITT集団を対象に42日目までの全死因死亡率をCochran-Mantel-Haenszel（CMH）法を用いて層別因子（地理的地域、同種骨髄移植の施行状況及びコントロール不良の悪性腫瘍の有無）の影響を調整し、投与群間差と正規近似に基づく95％CIを算出した。調整後の投与群間差（クレセンバ群−ボリコナゾール群）の95％CIの上限値が10％未満の場合、非劣性が示されたと判断した。［主な副次評価項目］ mITT集団、myITT集団を対象に、DRC判定による投与終了時の総合効果の有効率を主要評価項目と同様にCMH法を用いて解析した。［副次評価項目］ ITT集団を対象に84日目までの全死因死亡率を主要評価項目と同様にCHM法を用いて解析した。また、Kaplan-Meier推定法に基づく84日目までの累積生存率を算出した。 mITT集団、myITT集団を対象に、DRC判定による各評価時点の総合効果を、主要評価項目と同様にCMH法を用いて解析した。 ※ 全死因死亡率の各評価時点での生存状況が不明であった場合は死亡、DRC判定による総合効果の各評価時点で欠測が生じた場合は無効と扱った。生存時間解析で追跡不能となった場合は最終評価日を打ち切りとした。

a ）同定された菌のうち適応菌種でないものは、クレセンバ群でScedosporium ^＊（1例）、Fusarium solani（2例）、Fusarium ^＊（1例）、Trichosporon inkin（1例）、ボリコナゾール群でMucor^＊（1例）、Exserohilum rostratum（1例）、Talaromyces Marneffei（1例）、Talaromyces ^＊（1例）であった（^＊は種小名の情報なし）。菌種非特定は、クレセンバ群で14例、ボリコナゾール群で15例であった。
b ）クレセンバ群に割り付けられた患者のうち1例は、治験薬投与開始7日目までボリコナゾールが投与され、その後クレセンバに切り替えられた。有効性については当患者はクレセンバ群として解析し、安全性解析対象集団ではボリコナゾール群として採用した（安全性解析対象集団：クレセンバ群257例、ボリコナゾール群259例）。
c ）ITTのうち、DRC判定により侵襲性真菌症の「確定例」又は「臨床診断例」とされた全患者で、「臨床診断例」の条件のガラクトマンナン（GM）抗原値が治験実施計画書で規定した基準（血清GM抗原検査値が2回連続で0.5以上、あるいは1回でも0.7以上となった場合）を満たす場合に侵襲性真菌症の臨床診断例と判断した。