皮質骨とテリパラチド

テリパラチド酢酸塩は投与間隔で
皮質骨に与える影響が変わります

テリパラチド酢酸塩の連日投与における肋骨の皮質骨に対する作用<イヌ>
連日投与

15週間連日皮下投与(5.6㎍/㎏/日)

対照
テリパラチド酢酸塩
方法

正常ビーグル犬に溶媒(生理食塩液)またはテリパラチド酢酸塩0.35、1.4および5.6μg/kg/日を、連日、15週間皮下投与し、投与前後で腸骨および肋骨を生検し、それぞれ海綿骨および皮質骨の形態計測を行った。

結果

連日投与は、海綿骨では0.35μg/kg以上投与で骨代謝を亢進させ骨量を増加させたが、皮質骨では1.4μg/kg以上投与で骨代謝を亢進させ、多孔化を引き起こす可能性が示唆された。

承認時評価資料,井上旬二.日整会誌.1985;59(4):409-427.
本試験は旭化成ファーマ株式会社の支援により行われた。

テリパラチド酢酸塩の週1回投与における肋骨の皮質骨に対する作用<イヌ>
週1回投与

週1回1年間皮下投与(11.3㎍/㎏/回)

対照
テリパラチド酢酸塩
方法

正常ビーグル犬に溶媒(0.2%ゼラチン添加生理食塩液)またはテリパラチド酢酸塩5.6および11.3μg/kg/回を、週1回、1年間皮下投与した。投与前後で腸骨および肋骨を生検し、それぞれ海綿骨および皮質骨の形態計測を行った。

結果

5.6および11.3μg/kgの週1回投与は、海綿骨の骨代謝を亢進させ骨量を増加させたが、皮質骨に対しては骨代謝を亢進させるものの明らかな多孔率の変化は認められなかった。

承認時評価資料
テリパラチド酢酸塩は投与間隔で皮質骨に
与える影響が変わります

第Ⅲ相骨折試験(72週間投与、TOWER試験)

テリボン群では骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者に対し
投与72週の新規椎体骨折の発生を抑制することが検証されました
副作用はテリボン群43.8%(127/290例)、プラセボ群18.1%(52/288例)に認められました

投与72週後の新規椎体骨折発生率(Kaplan-Meier推定法)
相対リスク減少率80%、p<0.001
RR=0.20, 95%CI:0.09-0.45
Cox回帰モデルにより算出
安全性
第Ⅲ相骨折試験(TOWER試験)における副作用は、テリボン群43.8%(127/290例)、プラセボ群18.1%(52/288例)に認められた。主な副作用は、テリボン群で悪心54例(18.6%)、嘔吐25例(8.6%)、頭痛22例(7.6%)であり、プラセボ群でめまい6例(2.1%)、血中アルカリホスファターゼ増加6例(2.1%)、嘔吐5例(1.7%)であった。また、重篤な副作用は、テリボン群で発疹1例、消化不良・意識消失1例であった。重篤以外の投与中止に至った副作用は、テリボン群36(12.4%)、プラセボ群で4例(1.4%)が認められ、その主なものは、テリボン群では悪心16例、倦怠感7例、嘔吐6例、プラセボ群では食欲減退2例であった。
目的
骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者の骨折抑制におけるテリボン56.5µg製剤の有効性について検討する。
対象
65歳以上の骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症外来患者※1 578例(テリボン群290例、プラセボ群288例)
※1:日本骨代謝学会の「原発性骨粗鬆症の診断基準(2000年度改訂版)」により診断
方法
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験。テリボン56.5μg(テリボン群)またはプラセボ(プラセボ群)を1週間に1回72週間皮下投与した(TOWER試験)。なお、基礎薬剤として、両群ともにカルシウム配合剤(1日当たりの投与量としてカルシウム610mg、ビタミンD3400 IUおよびマグネシウム30mg)を併用した。投与開始時(ベースライン)、投与24、48および72週後の胸・腰椎(Th4~L4)X線画像の比較により新規椎体骨折※2の有無を判定し、新規椎体骨折発生率を解析した。
※2:治療開始時に正常な椎体が、治療開始後にグレード変化を認め、かつ後縁高、中央高、前縁高のいずれかが20%以上減高した場合
評価項目
〈主要評価項目〉72週後の新規椎体骨折発生率(検証的解析項目)
〈その他の評価項目〉骨ジオメトリーなど
解析計画
主要評価項目の主たる解析として、新規椎体骨折について、Kaplan-Meier法に基づく72週後の骨折発生率を算出するとともに、log-rank検定を行いプラセボ群に対する優越性を検証した(有意水準:両側10%、信頼区間:両側90%)。
骨折以外の副次的またはその他の評価項目は治療開始時からの経時的変化の要約分析を行った(有意水準:両側5%、信頼区間:両側95%)。
承認時評価資料, 社内資料:骨折リスクの高い原発性骨粗鬆症に対するMN-10-Tの第Ⅲ相骨折試験
Nakamura T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3097-3106.
本試験は旭化成ファーマ株式会社の支援により実施された。

第Ⅲ相骨折試験:TOWER試験

テリボン群は、皮質骨厚を増加し、骨強度(曲げ強度)を増加しました
[その他の評価項目]HSA…Hip Structure Analysis
皮質骨厚変化率
曲げ強度(SM)
試験概要
TOWER試験に参加した65歳以上の骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症外来患者のうち治験薬の投与前後にジオメトリー解析可能なDXAデータが存在する209例を対象に、開始時、48週、72週後の大腿骨頸部・転子間部・骨幹部のBMD・骨形状、力学特性について骨構造特性の評価に用いるHSAにより解析した。(その他の評価項目)
テリボン56.5μg承認時評価資料, Sone T et al. Bone 64. 2014; 97(9): 75-81.
本試験は旭化成ファーマ株式会社の支援により実施された。
テリボンは骨強度(曲げ強度)を改善しました
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